Mixen van covidvaccins onder hoge druk geadviseerd

In een vroeg stadium werd het mixen van de verschillende covidvaccins al besproken. Nadat Astra Zeneca in opspraak kwam, werd het mixen toegestaan, zonder extra veiligheidsmaatregelen te nemen.

Direct na de start van de vaccinatiecampagne werd vanuit verschillende hoeken de wens geopperd om de vaccins van verschillende fabrikanten te mixen. Het zou de logistiek in de vaccinatiecampagne aanzienlijk vereenvoudigen. Toen bleek dat de injecties van Astra Zeneca ernstige bijwerkingen veroorzaakten, nam deze behoefte alleen maar toe. Veel mensen wilden geen tweede prik van het Oxford-vaccin. Het mixen van de vaccins wordt ook wel ‘Heterologisch vaccineren’ of ‘Mix & Match’ genoemd. De meeste coronavaccins kenden een regime van twee doses. Er is sprake van een heterologisch vaccinatieschema wanneer iemand bijvoorbeeld een eerste prik met Astra Zeneca ontvangt, en de tweede met Pfizer.

Uit een reconstructie op basis van vrijgegeven WOB-documenten, studies en antwoorden op vragen aan bijwerkingencentrum Lareb, blijkt dat het advies om heterologisch te vaccineren onzorgvuldig en op grond van magere studies tot stand is gekomen. Bovendien is niet bekend hoe de effecten van een heterologisch vaccinatieschema op de lange termijn kunnen worden herleid tot één vaccin of juist de combinatie van het heterologisch schema.

Heterologisch vaccineren voorafgaand aan de start van de vaccinatiecampagne besproken

Het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) is belast met de registratie en monitoring van de coronavaccins. Daarnaast is het RIVM verantwoordelijk voor vaccinaties in het algemeen. Het Rijksvaccinatieprogramma loopt via dit instituut, waar 25 Gemeentelijke Gezondheidsdiensten (GGD’s) onder vallen.

In augustus 2020 zijn de vaccins nog volop in ontwikkeling, terwijl het RIVM de voorbereidingen treft voor de registratie. Uit een mailwisseling met het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) blijkt dat men al rekening houdt met een tweedosisschema van de injecties. Het RIVM stelt zich op het standpunt dat ten behoeve van de veiligheidsbewaking, het noodzakelijk is om altijd twee doses van hetzelfde vaccin toe te dienen. Bovendien pleit de medewerker voor een zorgvuldig informed consent voor zowel de registratie van persoonsgegevens als het ontvangen van de prik zelf.

Verschillende adviescommissies opperen kort na de voorwaardelijke markttoelating van de injecties ook de mogelijkheid van het heterologisch vaccineren. De Nederlandse beleidsmakers hebben een Dutch Science Board Covid-19 opgericht, bestaande uit zes experts, dat zich richt op vraagstukken rondom de coronavaccins. Marion Koopmans maakte als vice-voorzitter onderdeel uit van deze adviescommissie, naast Willy Spaan (LUMC), Bernard (Ben) van der Zeijst (LUMC), Anke Huckriede (UMCG) en Cécile van Elst (RIVM).

Enkele weken later blijkt dat eind januari een EU-breed project is opgestart met de naam ‘EU-wide clinical trial network’, waarin men zoekt naar antwoorden op het mixen en matchen van de verschillende vaccins.

In een webinar van de Landelijke Huisartsenvereniging (LHV) en het Nederlands Huisartsengenootschap (NHG) dat op 17 februari plaatsvindt, wordt mix en match besproken als mogelijke oplossing voor opkomende nieuwe virusvarianten. Bij de start van de vaccinatiecampagne waren zowel de GGD’s als de huisartsen gezamenlijk betrokken bij de vaccinatiecampagne, waarbij de huisartsen voornamelijk de injecties van het merk Astra Zeneca toedienen.

In het Verenigd Koninkrijk is een onderzoek (clinical trial) naar mix & match gestart vanuit de universiteit van Oxford. Op 4 februari 2021 wijzen RIVM-collega’s elkaar op deze trial.

Ook de Non Governmental Organisations (NGO’s) die nauwe banden onderhouden met de farmaceutische bedrijven, roeren zich in de discussie over het heterologisch vaccineren. De Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) is zo’n NGO, waaraan de Nederlandse overheid op 6 april 2020 nog 50 miljoen Euro heeft gedoneerd.

Op 18 februari 2021 presenteert CEPI een voorstel waarin voor mix & match wordt gepleit. Zowel voor de basisserie als de boosters waarvan men pas publiekelijk begin te spreken wanneer de vaccinatiecampagne goed op gang komt. Op één van de dia’s in de presentatie wordt ter illustratie een afbeelding met een mix van de kleurrijke snoepjes van M&M’s gebruikt.

Astra Zeneca omstreden, behoefte aan Mix & Match neemt toe

In de tweede helft van februari 2021 stromen de eerste meldingen van ernstige bijwerkingen van het Astra Zeneca vaccin binnen. Een medewerker van het RIVM spreekt van ‘alarmerende berichten’ die te maken hebben met bloedstolsels die bij gevaccineerden zijn vastgesteld.

Het Astra Zeneca vaccin wordt op dat moment voornamelijk aan zorgmedewerkers gegeven en er komen meldingen binnen van huisartsenpraktijken die besluiten hun medewerkers gespreid te vaccineren. Zo probeert men te voorkomen dat niet de hele praktijk uitvalt door de bijwerkingen die het middel veroorzaakt. Als eerste reactie zetten de beleidsmakers gedrags- en imagodeskundigen in om het gedeukte imago op te poetsen.

Aangezien veel mensen bijwerkingen ondervinden van de eerste injectie, vreest men er voor dat deze mensen niet enthousiast worden van een tweede prik met hetzelfde middel.

Op 19 februari wordt het heterologisch vaccineren binnen de GGD’s besproken, maar men onderkent dat er nog weinig bekend is over de veiligheid en effectiviteit bij mix en match.

Ook binnen het RIVM komt de discussie op gang over heterologisch vaccineren. In dit geval gaat het over de toediening van verschillende mRNA-vaccins. Op 24 februari 2021 is namelijk al bekend dat bij vooral de ouderen de bescherming na een prik met Pfizer snel afneemt. Naar aanleiding van een mail die naar alle waarschijnlijkheid afkomstig is van Marion Koopmans, wordt voorgesteld om het mixen van vaccins om logistieke redenen te bespreken binnen het OMT.

Het European Centre for Decease Control (ECDC) roept op 25 februari op Europees niveau op om de uitkomst van het Britse Oxford-onderzoek af te wachten naar heterlogische vaccinatieschema’s. Dit zou oplossingen bieden voor verschillende uitdagingen in de vaccinatiecampagne.

Als gevolg van alle druk vraagt zorgminister Hugo de Jonge op 2 maart 2021 aan de Gezondheidsraad om advies uit te brengen over het heterologisch vaccineren. Dit advies kan de GR nog niet uitbrengen en zal pas maanden later komen.

Op 14 maart 2021 pauzeert men in Nederland de toediening van het Astra Zeneca vaccin nadat enkele andere landen eerder tot dit besluit waren gekomen. Het middel veroorzaakte ernstige bijwerkingen.

Na de hervatting met Astra Zeneca kiest men om het middel uitsluitend toe te dienen aan de hogere leeftijdscategorieën, waarbij het middel een significant lagere effectiviteit heeft.

Op 18 mei 2021 gaan de Scandinavische landen heterologisch vaccineren, ondanks dat er nog geen informatie beschikbaar is uit lopende onderzoeken. Denemarken en Noorwegen constateerden als eerste de problematiek rond Astra Zeneca. De tijdsdruk voor een tweede injectie is op dat moment in die landen het grootst omdat hier de toediening van het middel als eerste werd gestaakt.

Huisartsen voorzien problemen mix & match, VWS wil het wel graag

In juni 2021 begint de tijd te dringen voor burgers die reeds één prik met Astra Zeneca in de arm hebben. De periode tussen de twee prikken mag immers niet te groot worden.

In een werkgroepoverleg waarin de Landelijke Huisartsenvereniging (LHV) en het Nederlands Huisartsengenootschap (NHG) vertegenwoordigd zijn, komt het heterologisch vaccineren aan de orde. Huisartsen zijn tot dat moment voornamelijk bevoorraad met Astra Zeneca, maar zien problemen met de centrale registratie van de vaccinaties. Omdat het Huisartsen Informatiesysteem (HIS) nog niet gekoppeld is aan de centrale administratie, ontbreekt ongeveer 30% van de data en kan moeilijk achterhaald worden wie welke prik als eerste dosis heeft gehad.

Uit een terugkoppeling door het RIVM uit een overleg op het ministerie van VWS blijkt dat men op het ministerie graag aan mix & match wil doen. Er wordt geredeneerd dat men zich af kan vragen wat de bezwaren zijn als het gemixt toedienen van de vaccins tot een hogere vaccinatiegraad leidt. Heterologisch vaccineren zou de vaccinatiegraad dus ten goede komen.

Eerste onderzoeksresultaten bekend, RIVM dringt aan

Op 10 juni 2021 verschijnt een verslag over de internationale ontwikkelingen op het gebied van research en development. Er wordt gesproken van twee Duitse onderzoeken die een hogere werkzaamheid van een heterologisch vaccinatieschema laten zien. De bijwerkingen bleken echter ook wat sterker te zijn.

Op het moment dat de onderzoeken lopen, zijn er in Duitsland circa 1,6 miljoen mensen die een eerste prik met Astra Zeneca hebben gehad, maar nog een tweede moeten krijgen. Na de pauzering met Astra Zeneca besluit men om het middel alleen nog toe te dienen aan de groep mensen die boven de 60 jaar oud is. In die leeftijdscategorie lijkt het risico op bijwerkingen minder groot, maar is de werkzaamheid van het middel ook lager.

Op 16 juni stuurt het RIVM een aangepaste uitvoeringsrichtlijn rond over vaccinatie met een mRNA-vaccin na een eerste injectie met Astra Zeneca. Onder de geadresseerden zijn mensen van het RIVM, VWS en mogelijk RIVM-baas Jaap van Dissel zelf, die regelmatig gebruik maakt van zijn gmail-adres.

In de email wordt voorgesteld om de aangepaste uitvoeringsrichtlijn met VWS en de GGD te bespreken, zodat een specifieke groep mensen een mRNA-vaccin als tweede prik kan krijgen in plaats van Astra Zeneca. Deze groep bestaat uit vrouwen die na de eerste prik zwanger zijn gebleken na de eerste prik, en mensen die een tweede Astra Zeneca-prik niet nemen vanwege het bijwerkingenrisico.

De bijlage uit de bovenstaande email zit ook tussen de vrijgegeven WOB-documenten. Opvallend is de passage waarin wordt gesteld dat het bijwerkingenprofiel van een heterologisch vaccinatieschema niet significant afwijkt van dat met een schema van twee dezelfde prikken. Later zal uit de eerste officiële studies het tegenovergestelde blijken.

De aangepaste uitvoeringsrichtlijn is dus al op 15 juni opgesteld voor de GGD’s die onder de verantwoordelijkheid van het RIVM vallen. Deze richtlijn is bedoeld voor een specifieke groep mensen die men niet op het advies van de Gezondheidsraad wil laten wachten omdat de interval tussen de twee prikken dan te groot zou worden.

Zwangere vrouwen wordt op dat moment uitsluitend een mRNA-vaccin aangeraden op basis van een Amerikaans onderzoek. Vrouwen die na een eerste prik met Astra Zeneca zwanger zijn geworden, zouden dan een mRNA-injectie als tweede prik moeten krijgen. Ook hier is op dat moment nog onvoldoende over bekend.

Op 29 juni 2021 verschijnt een beslissingsnota waarin minister Hugo de Jonge om een besluit wordt gevraagd over de hiervoor besproken groep mensen, met één nuance. Het heterologisch vaccinatieschema wordt gevraagd voor:

• Vrouwen die Na de eerste prik zwanger zijn geworden

• Mensen die na de eerste prik tot de medische risicogroep zijn gaan behoren.

Advies Gezondheidsraad gebaseerd op beperkte studies

Op 5 juli 2021 komt het langverwachte advies van de Gezondheidsraad over heterologisch vaccineren. Hugo de Jonge had hier begin maart van dat jaar al om gevraagd.

Het advies is met enkele armslagen en voorbehouden positief ten aanzien van een mRNA-vaccin van Pfizer als tweede prik na een eerste van Astra Zeneca.

De Gezondheidsraad baseert haar besluit op vijf studies (1,2,3,4,5), waarvan er vier op dat moment nog niet ge-peerreviewed zijn. Studie 2 tot en met 4 zijn observationele studies. Studie 4 en 5 hadden een belangenconflict. Het belangrijkste onderzoek waarop het GR-advies is gebaseerd, is de Oxford-studie uit het Verenigd Koninkrijk. De groep mensen waarop als eerste een heterologisch vaccinatieschema in Nederland zal worden toegepast, zijn zwangere vrouwen en mensen die in een medische risicogroep zijn beland, of vanwege het bijwerkingenprofiel van Astra Zeneca. De resultaten uit de studies zijn om de volgende redenen betwistbaar als basis voor het GR-advies:

• De Oxford-studie toonde aan dat een heterologisch vaccinatieschema meer bijwerkingen veroorzaakte, terwijl de doelgroep voor het advies juist bestaat uit mensen uit de medische risicogroep of die vanwege de bijwerkingen van Astra Zeneca voor een ander vaccin kiezen;

• Het is onbekend hoe lang de bescherming van een heterologisch vaccinatieschema aanhoudt;

• In de Oxford-studie is een kortere interval tussen de twee prikken gehanteerd dan in Nederland het geval is;

• De Oxford-studie is op een ander leeftijdscohort (50+) toegepast dan de doelgroep in Nederland. Astra Zeneca is toegediend aan zorgmedewerkers en vrouwen die na de eerste prik zwanger zijn geworden;

• Bescherming tegen ernstige ziekte en sterfte is voor alle studies onbekend. Het RIVM maakte wel deze claim op haar website.

Lareb niet geconsulteerd voor uitvoeringsrichtlijn en advies Gezondheidsraad

Half juni 2021 is een aangepaste uitvoeringsrichtlijn door het RIVM opgesteld. Op 5 juli van dat jaar heeft de Gezondheidsraad een positief advies uitgebracht inzake het heterologisch vaccineren met Pfizer als tweede prik na een eerste met Astra Zeneca. Hierover zijn in verband met dit artikel enkele vragen gesteld aan bijwerkingencentrum Lareb. De studies wijzen uit dat er circa 40% meer bijwerkingen zijn geconstateerd bij een heterologisch vaccinatieschema, terwijl men voornemens was om een gemixt schema toe te dienen aan mensen die geen Astra Zeneca meer wilden vanwege de bijwerkingen. Deze vragen zijn in een uitgebreide email ten dele beantwoord door de directeur van het Lareb, Agnes Kant.

Het RIVM, noch de Gezondheidsraad heeft voorafgaand aan de adviezen overlegd met het Lareb over het nadelige bijwerkingenprofiel van een heterologisch vaccinatieschema ten opzichte van twee prikken van dezelfde fabrikant. Evenmin is overleg gepleegd over de doelgroep die een dergelijk schema zou krijgen, ondanks dat dit een betrekkelijk kleine groep was.

Het Lareb heeft geen extra voorbereidingen of maatregelen getroffen voor de toepassing van heterologische vaccinatieschema’s voor de voornoemde adviezen. Het kunnen duiden of een bijwerking is veroorzaakt door het eerste, tweede of de combinatie van beide vaccins, is geen informatie over verstrekt door het Lareb. Dit geldt voor zowel de bijwerkingen die op korte- als de lange termijn mogelijk optreden.

Na de eerste boostercampagne heeft het Lareb op basis van de binnengekomen meldingen achteraf in kaart gebracht wat het effect was van het heterologisch vaccineren bij de 3^de vaccinatie. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) is hierover eind 2021 en begin 2022 geïnformeerd. Op basis van de meldingen zag het Lareb geen grote verschillen tussen de vaccinatiereeksen, behalve meer lymfadenopathie (vergrote / opgezette lymfeklieren) bij een booster met een mRNA vaccin.

Mix & Match in andere landen en voor boosters. WHO: studies blijven beperkt

Uit één van de vier studies waarop het GR-advies is gebaseerd, blijkt dat ten tijde van de studie het heterologisch vaccineren al wordt aangeraden, ondanks het feit dat er nog geen data over bekend zijn.

Heterologous priming with the ChAdOx1 nCoV-19 vector vaccine followed by boosting with a messenger RNA vaccine (BNT162b2 or mRNA-1273) is currently recommended in Germany, although data on immunogenicity and reactogenicity are not available.

In augustus 2021 is men in Luxemburg ook heterologisch aan het vaccineren. Dit blijkt uit een weekoverzicht over de buurlanden.

De boostercampagne wordt voorbereid in de nazomer van 2021. Voor een derde coronaprik wordt direct de mogelijkheid van het heterologisch vaccineren besproken omdat dit de logistiek en de administratie aanzienlijk vergemakkelijkt.

De WHO publiceert periodiek aanbevelingen rond omtrent de vaccins. Eind november hebben de meest kwetsbare Nederlandse patiënten inmiddels de derde prik in de arm zitten, als de nieuwe aanbevelingen van de gezondheidsorganisatie worden rondgestuurd.

De aanbeveling over de onderlinge uitwisselbaarheid van vaccins is geupdate, maar de mix & match studies blijven beperkt.

Observaties naar aanleiding van dit WOB-onderzoek

• Het RIVM benadrukte een halfjaar voor de vaccinatiecampagne dat heterologisch vaccineren niet verstandig is;

• Vanaf het prille begin in januari 2021 werd de mogelijkheid van heterologisch vaccineren besproken, ondanks dat alle vaccins nieuw en in onderzoek waren;

• De Europese commissie en NGO’s pleitten voor (onderzoek naar) heterologisch vaccineren, huisartsen voorzagen problemen;

• Na alarmerende berichten over bijwerkingen van Astra Zeneca, nam de noodzaak tot heterologisch vaccineren toe;

• Nog voordat er onderzoeksresultaten en een GR-advies lag, werd Hugo de Jonge door het RIVM gevraagd akkoord te gaan met een aangepaste uitvoeringsrichtlijn;

• De uitvoeringsrichtlijn zou heterologisch vaccineren mogelijk maken voor zwangeren en mensen die na de eerste Astra Zeneca prik last hadden van bijwerkingen of tot de risicogroep behoorden;

• Heterologisch vaccineren werd vóór het GR-advies ingezet;

• Uit onderzoek bleek een heterologisch vaccinatieschema tot meer bijwerkingen te leiden;

• Het motief voor heterologisch vaccineren was mede van logistieke aard;

• Onderzoeken waarop de Gezondheidsraad haar advies baseerde, bleken summier, prematuur en niet volledig op de praktijksituatie van toepassing;

• Het Lareb is niet betrokken in het GR-advies. Zelfs niet toen uit het meest relevante onderzoek bleek dat de reactogeniciteit groter was van een heterologisch vaccinatieschema, en dit zou worden toegepast op personen die juist om die reden een ander vaccin zouden krijgen;

• Het is onduidelijk hoe bijwerkingen die op een langere termijn optreden kunnen worden herleid naar één of meerdere vaccins. Dit geldt wellicht ook voor aansprakelijkheidskwesties;

• Heterologisch vaccineren kan worden beschouwd als een experiment met een fors risicoprofiel.