EC opgelicht met niet werkend Remdesivir

Tijdens de eerste golf werd het anti-virale middel Remdesivir door de EC ingekocht en gepusht bij de lidstaten. CBG en SWAB stonden dit middel toe, maar het werkte niet en werd afgeraden door de WHO.

Remdesivir is een antiviraal middel dat is ontwikkeld tegen Ebola. De positieve effecten van het medicijn van farmaceut Gilead bleken niet op te wegen tegen de nadelen van de bijwerkingen die het veroorzaakte.

In het begin van de coronacrisis werd hetzelfde medicijn afgestoft en onder de naam Veklury getest op effectiviteit tegen Covid-19. Een studie toonde een beperkt effect op de ligduur van patiënten met ernstige Covid-19 in het ziekenhuis, echter toonden diverse andere studies geen enkel positief effect aan. Toen Anthony Fauci van het National Institute of Allergy and Infectious Deseases (NIAID) in het Witte huis meldde dat één onderzoek veelbelovend was, kreeg het dure middel een voorlopige handelsvergunning.

Nederland kocht voor tientallen miljoenen Euro’s Veklury in, zelfs nadat de WHO afried het medicijn te gebruiken. Bij het Lareb kwamen ook meldingen van ernstige bijwerkingen binnen van lever- en nierfalen. Ruim de helft (53%) van de behandelde patiënten stopte voortijdig met Veklury (Remdesivir) vanwege een bijwerking, als gevolg van overlijden of om een onbekende reden.

Toen de AC een nieuw miljardencontract over de aankoop van Veklury met Gilead sloot, was de farmaceut op de hoogte van de vernietigende resultaten van een onderzoek naar het middel.

In dezelfde periode werd het off label-gebruik van Hydroxychloroquine (HCQ) verboden en dat van bloed plasma toegestaan.

Off label medicijngebruik selectief toegestaan in de EU

De Food and Drug Administration (FDA) uit de Verenigde Staten kondigt op 19 maart 2020 aan dat twee medicijnen off label en voor ‘compassionate use’ mogen worden voorgeschreven voor de behandeling van coronapatiënten. Het gaat om Chloroquine en Remdesivir. Compassionate use moet beschouwd worden als gebruik van een medicijn door patiënten gedurende een onderzoeksfase, bij gebrek aan een beter of goedgekeurd middel. Door compassionate use toe te staan, mag een middel off label worden voorgeschreven.

Chloroquine (CQ) is een antiviraal middel dat patentvrij en daardoor goedkoop is. Voormalig president Trump was voorstander van het beschikbaar stellen van dit aan Hydroxychloroquine (HCQ) gerelateerde medicijn. In een eerder verschenen artikel is uiteengezet hoe de Nederlandse overheid met HCQ is omgegaan gedurende de coronacrisis. Op Remdesivir rust een patent dat in handen is van farmaceut Gilead. Hiermee wordt de hoge prijs van het middel verklaard.

De European Medicines Agency (EMA) maakt op 1 april bekend dat zij het advies van de FDA niet overneemt om CQ en HCQ toe te staan voor off label gebruik. De middelen mogen alleen in onderzoeken of noodprogramma’s worden toegediend.

Vier dagen later maakt de EMA bekend dat zij het standpunt van de FDA ten aanzien van Remdesivir wel overneemt.

Vier dagen na de aankondiging van de EMA, sorteert het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) voor op een gezamenlijke inkoopprocedure (Joint Procurement ofwel JP) via de Europese Commissie (EC) voor het middel Remdesivir.

Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) adviseerde positief ten aanzien van Remdesivir.

Onderzoeksresultaten: Geen positief effect Remdesivir op coronapatienten

Op 25 april worden onderzoeksresultaten van een Chinese studie naar de werkzaamheid van Remdesivir op coronapatiënten gelekt. De data tonen aan dat het dure medicijn géén voordelen voor coronapatienten oplevert.

Een studie in The Lancet die vier dagen na de gelekte data verschijnt, toont aan dat Remdesivir geen klinische verbeteringen oplevert voor coronapatiënten. Hoewel het aantal gemelde bijwerkingen vergelijkbaar is met de controlegroep, zijn de bijwerkingen van Remdesivir wel ernstiger geweest omdat bijna twee keer zo veel deelnemers aan het onderzoek het gebruik van Remdesivir moesten staken vanwege de bijwerkingen.

Fabrikant Gilead voert ondertussen zelf ook een onderzoek uit naar de effectiviteit van Remdesivir op coronapatiënten.

Op 29 april 2020, dezelfde dag waarop het negatieve onderzoek in The Lancet wordt gepubliceerd, brengt directeur van de NIAID Anthony Fauci voortijdig de positieve resultaten van het onderzoek dat door de farmaceut zelf was uitgevoerd, naar buiten.

De corona-adviseur van het Witte Huis prijst het medicijn Remdesivir door te stellen dat het ‘een nieuwe standaard in de behandeling van Covid-19 betekent’. Fauci openbaart geen data om zijn standpunt mee te onderbouwen.

Een dag later gaat een golf van verontwaardiging door de media. Waarom treedt de belangrijkste adviseur op het gebied van infectieziekten naar buiten met premature conclusies, zonder daarbij de onderzoeksdata te openbaren. Er is veel speculatie te vinden over de motieven om dit op dezelfde dag naar buiten te brengen als waarop een negatief onderzoek wordt gepubliceerd in The Lancet. Kwade tongen beweren dat Fauci hier financieel belang bij had, echter wordt hier nooit bewijs voor gevonden.

Anthony Fauci beweerde zelf dat hij de positieve resultaten van het Gilead-onderzoek naarbuiten bracht vanwege ‘ethische zorgen’. In een interview stelde hij namelijk dat hij de placebogroep, de controlegroep die tijdens de studie geen Remdesivir had gekregen, zo snel mogelijk ook het echte middel wilde geven om de kansen op genezing te vergroten. Dit heeft echter weinig met ethiek te maken omdat een controlegroep in stand moet blijven voor optimale studieresultaten. Bijvoorbeeld op het gebied van bijwerkingen.

De EMA start een dag na de lovende woorden van Fauci over Remdesivir een ‘rolling review’ van het middel. Het Europese medicijnagentschap wil de officiele data van het Gilead-onderzoek niet afwachten, en geeft aan het regulerende proces zo snel mogelijk te willen doorlopen.

De woorden van Anthony Fauci worden belangrijker geacht dan de beschikbare data uit andere onderzoeken.

Vier dagen na de start van de rolling review in Europa worden ge-update onderzoeksresultaten gepubliceerd van een studie die in opdracht van de World Health Organization (WHO) is uitgevoerd. Het onderzoek concludeert dat het medicijn geen effect heeft op overlijden door Covid-19 wanneer patiënten al beademd worden, maar wel een klein effect op progressie van de ziekte tot beademing of de dood.

Inkoopperikelen en het politieke spel

Tot dit moment zijn de onderzoeksresultaten van het dure Remdesivir op zijn zachtst uitgedrukt niet overtuigend, en kenmerkt de in gebruik name zich door politieke belangen. Op het Nederlandse gezondheidsministerie is men zich hier ook van bewust. Dit blijkt uit de notulen van een dagelijks overleg tussen de ambtenaren.

De werkzaamheid van (H)QC en Remdesivir was voor beide middelen nog niet bewezen, maar alleen Remdesivir mocht off label worden voorgeschreven. ‘Nu politiek spel’, schrijft de notulist hier over.

Ondertussen wordt er binnen het ministerie vaart gemaakt met de inkoop van Remdesivir via de EC. Men wil graag actie ondernemen.

De EC staat in dagelijks contact met de farmaceut om een voorraad van het medicijn in te kopen.

De Amerikaanse gezondheidsautoriteiten hebben de volledige voorraad van Remdesivir opgekocht, maar Nederland heeft vooralsnog voldoende voorraad.

Op 27 juli 2020 heeft de EC een contract gesloten met Gilead ter waarde van 63 miljoen Euro, blijkt uit een opgetekende tijdlijn.

Ernstige bijwerkingen Remdesivir, EC slaat voor 1 miljard in

In een rapportage van het Farmaceutisch Weekblad die op 11 september 2020 verschijnt, wordt gewaarschuwd voor Remdesivir. Alertheid is geboden. Begin juni, toen het medicijn net een maand in gebruik was genomen na de lovende woorden van Fauci, staat de teller op 93 gemelde bijwerkingen in de EU, waarvan 9 afkomstig uit Nederland. Bij 53% van de behandelde Covid-19-patiënten zijn de artsen gestopt met het toedienen van het middel. Bij 16 patiënten had het geneesmiddel mogelijk zelfs tot het overlijden van de patiënt geleid.

Ondanks het alarmerende bericht in het Farmaceutisch Weekblad, maakt men zich twee weken nadien op het ministerie van VWS nog altijd zorgen over de voorraad Veklury (Remdesivir). Hiervoor wordt een nota opgesteld voor de zorgministers.

Op 9 oktober 2020 maakt de EC bekend dat zij een overeenkomst heeft gesloten met Gilead voor een half miljoen kuren ter waarde van circa 1 miljard Euro. Het eerdere contract ter waarde van 70 miljoen Euro leverde de EU ongeveer 34.000 kuren op.

Nieuwe studie: Remdesivir niet effectief tegen Covid-19

Op 15 oktober verschijnt een onderzoek dat in opdracht van de WHO is uitgevoerd. De conclusies van het onderzoek laten weinig ruimte voor discussie bestaan. Remdesivir (en enkele andere medicijnen waaronder HCQ) heeft weinig tot geen effect op mortaliteit, het verergeren van de ziekte of de ligduur van patiënten in het ziekenhuis.

Het teleurstellende nieuws bereikt ook de Nederlandse media. Het door dokter Fauci aangeprezen middel blijkt niet effectief bij de behandeling van Covid-19.

Ondanks de gemelde bijwerkingen en de tegenvallende resultaten, voltrekt zich een opmerkelijke aaneenschakeling van besluiten binnen het ministerie van VWS.

Nederland tekent nieuw contract met Gilead

Op 20 oktober 2020 tekent het RIVM een contract met Gilead dat met terugwerkende kracht op 7 oktober ingaat over de levering van Remdesivir (Veklury).

Het opmerkelijke is dat dit contract zes dagen na de publicatie van de vernietigende onderzoeksresultaten van de WHO-trial wordt ondertekend, en met terugwerkende kracht ingaat.

Uit vrijgegeven WOB-documenten over antilichamen blijkt dat men bij Gilead niet tot afname verplicht was. Men had dus onder het contract uitgekund toen de effectiviteit van het medicijn laag bleek, en de risico’s op gevaarlijke bijwerkingen hoog.

Een publicatie in Science.org werpt nog een saillant licht op de kwestie van het in allerijl getekende contract tussen het RIVM en Gilead. Met verwijzing naar de Solidarity trial in opdracht van de WHO, blijkt dat farmaceut Gilead ten tijde van het ondertekenen van het contract ter waarde van circa 1 miljard Euro met de EC al inzage had gekregen in de tegenvallende onderzoeksresultaten.

Gilead onderhandelde de prijs van Veklury uit met de EC, wetende dat het middel niet effectief zou zijn tegen Covid-19 en de kans op ernstige bijwerkingen groot was. De data van het onderzoek waren met Gilead op 23 september gedeeld, terwijl de farmaceut op 2 oktober het contract met de EC tekende.

In Nederland gaat men door met de interne facturatie van het RIVM naar VWS en de distributie van het niet werkende middel.

In de media dringt het nieuws ook door tot het publiek. Wanneer minister van VWS Hugo de Jonge zijn opwachting maakt in de live uitzending van Het Grootste Coronaspreekuur van Nederland, blijkt dat twee van de voorgekookte ‘publieksvragen’ over Remdesivir gaan.

WHO raadt gebruik van Remdesivir af

Op 20 november 2020 verschijnt een officieel persbericht van de WHO waarin men het gebruik van Remdesivir voor Coronapatiënten expliciet afraadt.

Als onderbouwing van het advies verwijst de WHO naar de onderzoeksresultaten die op 23 september bekend werden bij fabrikant Gilead, en 15 oktober bij het grote publiek en de EC.

Ondanks het negatieve advies van de WHO, gaat de inkoop van het middel door. Ambtenaren reageren op dezelfde dag van de WHO-publicatie dat het aan de arts is om te bepalen hoe medicijnen worden gebruikt. Een hard gelag voor artsen die andere medicatie off label voorschreven en daarvoor vervolgd en beboet zijn.

Opdracht RIVM gaat door

Na het vernietigende oordeel van de WHO over Remdesivir, is het te verwachten dat alle gebruik van het middel zou worden gestaakt. Organisaties als de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ), Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid (SWAB), Instituut Verantwoord Medicijngebruik (IVM), CBG en misschien zelfs de Gezondheidsraad, zouden het negatieve advies direct moeten overnemen. Dit bleef echter uit, en SWAB paste alleen de behandeladviezen aan voor Remdesivir.

Nog opmerkelijker zijn de opdrachtbrieven en financiering die kort na het negatieve advies nog worden behandeld binnen het RIVM en de directeur van het gezondheidsministerie.

En dag later wordt de financiering voor het RIVM geregeld.

Uit de budgetten die voor 2021 worden gereserveerd, blijkt dat VWS rekening houdt met de aanschaf van Remdesivir.

Artsen besluiten zelf om geen Remdesivir meer te voor te schrijven

In februari 2021 blijkt dat er geen schaarste meer is voor het niet werkende middel. Sommige ziekenhuizen bestellen het middel nog, maar de animo is duidelijk afgenomen. Dit blijkt uit een mail van 4 februari 2021 die van het RIVM naar VWS wordt gestuurd. Er is sprake van restanten Remdesivir die de ziekenhuizen willen terugsturen naar het RIVM.

Ziekenhuizen die de restanten terugsturen, ontvangen een restitutie van het RIVM, die dit weer doorbelast aan het ministerie van VWS.

Tweede Kamer niet vooraf geïnformeerd over aangegane verplichtingen Remdesivir

Uit een mailwisseling van 15 februari binnen het gezondheidsministerie blijkt dat de Tweede Kamer niet vooraf is geïnformeerd over de contractuele verplichtingen die zijn aangegaan inzake de aanschaf van Remdesivir.

De vraag rijst of dit had moeten gebeuren gezien de grote bedragen die hiermee zijn gemoeid en de kennis die men had ten tijde van het aangaan van deze verplichtingen. Ook het feit dat Nederland, naar het schijnt, geen afnameverplichting richting Gilead had, het medicijn ernstige bijwerkingen zoals lever- en nierfalen veroorzaakte en de werking uiteindelijk zeer beperkt bleek. De kennis over de beperkte werkzaamheid en de bijwerkingen moet als bekend verondersteld worden tijdens het aangaan van de verplichtingen.

Het feit dat Gilead op 23 september 2020 al over de kennis beschikte dat het middel niet werkte, en op 2 oktober een contract ter waarde van 1 miljard Euro met de EC sloot, valt in een andere categorie die aan de lezer is om in te vullen.

Observaties naar aanleiding van dit WOB-onderzoek

• Remdesivir/Veklury werd om onduidelijke redenen toegestaan voor off label gebruik;

• (H)CQ werd om onduidelijke redenen niet toegestaan voor off label gebruik, Hier werd streng op gehandhaafd, zelfs onder aansturing van de minister;

• Onderzoeksresultaten toonden weinig tot geen effectiviteit aan van Remdesivir;

• Anthony Fauci was een sterk promotor van Remdesivir;

• De EMA nam het advies voor het toestaan van Veklury van de FDA over, maar dat van (H)CQ niet, ondanks dat Veklury patenthoudend en duur is en (H)CQ patentvrij en goedkoop;

• Men sprak van een ‘politiek spel’ aangaande het voorgaande;

• Veklury veroorzaakte ernstige bijwerkingen, waarvoor is gewaarschuwd;

• Na een negatief advies van de WHO over het gebruik, ging de inkoop door;

• De negatieve onderzoeksresultaten waren een week voordat de EC een miljardendeal sloot met Gilead bekend bij de farmaceut. Kennelijk is dit verzwegen of heeft de EC een dubieuze deal gesloten;

• Nederland ging door met de inkoop van Veklury na negatief advies van de WHO, ondanks dat Nederland geen afnameverplichting had;

• De Tweede Kamer is niet vooraf geïnformeerd over de megadeal tussen Gilead en de EC;

• VWS heeft de kosten van Veklury gerestitueerd aan de ziekenhuizen. De omvang van de financiële strop voor de Nederlandse belastingbetaler is niet bekend;

• Artsen zijn vervolgd en beboet voor het off label voorschrijven van (H)CQ, terwijl men voor Veklury om onduidelijke redenen andere regels liet gelden.